Era 1950 quando se inaugurou no bairro de Vila Isabel, em plena boulevard 28 de setembro, o Hospital Pedro Ernesto, integrado a rede hospitalar da Secretaria de Saúde do então Distrito Federal. O nome da unidade foi uma homenagem ao médico e político Pedro Ernesto, ex-prefeito da capital na década de 30. Doze anos depois a unidade ganhou status de hospital-escola da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado da Guanabara (UEG), atual Uerj. Em 1965 foi finalmente incorporada à UEG como Hospital das Clínicas. Naquele momento, suas atividades privilegiavam exclusivamente as questões acadêmicas de ensino e pesquisa, com o acompanhamento e estudo de raridades clínicas.
Em 1975, com a união dos estados da Guanabara e do Rio de Janeiro, a UEG passa a chamar-se Universidade do Estado do Rio de Janeiro e a unidade de saúde ganha o nome atual: HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PEDRO ERNESTO (HUPE).