Tese: 27/2007
Título: Mecanismos de Reversão de Hiporresponsividade Imunológica em Doenças Infecciosas Crônicas
Autor: Danuza de Almeida Esquenazi
Programa: Ciências Médicas
Área de concentração: Ciências Humanas e Saúde
Linha de pesquisa: Doenças Cronico-degenerativas em Populações Urbanas
Nível: Doutorado
Unidade Acadêmica: FCM
Data de defesa: 10/09/2010
Resumo:
Falhas na efetuação de resposta imune celular são fatores determinantes na patogênese e evolução de algumas doenças infecciosas crônicas. A presente tese aborda, em duas partes, situações relacionadas à hiporresponsividade imunológica em pacientes com hanseníase e paracoccidioidomicose (PCM), bem como à reversão dessa condição, associada a alterações no status clínico desses indivíduos, ativação de linfócitos T e produção de citocinas inflamatórias. Na primeira parte, foi observada emergência de resposta antígeno-específica em pacientes lepromatosos, que apresentavam uma forma incomum de reação tipo II ou ENL na hanseníase. Os sinais e sintomas dessa reação foram caracterizados por surto inflamatório sistêmico, febre alta, edema de membros superiores e inferiores, linfoadenopatia regional e lesões cutâneas formadas por placas superficiais, bolhas e úlceras. A imunohistologia das lesões mostrou bacilos dentro do endotélio vascular, infiltrado inflamatório composto por leucócitos com positividade para HLA-DR e TNF-, assim como freqüência elevada de linfócitos T +. Contrariamente ao observado nas lesões, análise por citometria de fluxo revelou redução significativa na freqüência das subpopulações +, CD8+ e CD14+ no sangue dos pacientes no início do episódio reacional. No mesmo período, IL-6 e TNF- se encontravam elevados, como determinado por ELISA, e análise das lesões por imunofluorescência foi negativa para imunocomplexos. Talidomida, ou sua associação com glicocorticóide, levou ao desaparecimento dos sintomas e das lesões, bem como à normalização das freqüências de células mononucleares sanguíneas (CMS) e dos níveis das citocinas. Os resultados acima mostram reativação imunoinflamatória com quebra de hiporresponsividade específica para o M. leprae e participação de TNF- e linfócitos T + na patogênese dessa rara reação de hanseníase. Na segunda parte, foram realizados estudos in vitro com CMS de pacientes com a forma crônica da PCM antes e após o tratamento com itraconazol. Elevada freqüência de tabagismo e alcoolismo foi observada no grupo de pacientes, bem como desnutrição em cerca de 60% deles. Análise fenotípica das CMS por citometria de fluxo (CF) não mostrou diferenças significativas em pacientes antes e depois do tratamento. Foram observadas reduções significativas da atividade biológica de IL-2 e da proliferação celular sob estímulo de Con-A, mas não de PMA+ION antes do tratamento. A determinação das freqüências de linfócitos T produtores de IFN- e IL-4 por CF mostrou aumento na proporção relativa de células CD3/IFN-+ em relação às IL4+ pós-tratamento. Nessa fase, também foram recuperadas tanto as respostas proliferativas, quanto a produção de IL-2 sob estímulo de Con-A. Finalmente, em quatro pacientes, foi feita análise simultânea para seis citocinas por CBA, em sobrenadantes de culturas estimuladas com Con-A, PMA+ION, SEB, PPD e com a gp43 de P. brasiliensis. Em pacientes não-tratados houve redução nos níveis de citocinas por células estimuladas com gp43 e Con-A. Os resultados mostram que a hiporresponsividade dos linfócitos T de pacientes com PCM é reversível pós-tratamento. Um possível mecanismo para a evolução da infecção latente pelo P. brasiliensis para doença ativa é uma imunodeficiência secundária aos efeitos combinados de tabagismo, alcoolismo e desnutrição na imunidade celular do paciente com a forma crônica da PCM. Tomados em conjunto, os resultados obtidos nas duas partes que compõem essa tese, sugerem que nessas duas doenças infecciosas crônicas, alterações funcionais de células apresentadoras de antígeno por moléculas dos patógenos podem ser um elemento comum e indutor de falha em ativação de linfócitos T.
Docentes Titulares:
Euzenir Nunes Sarno
George Alexandre dos Reis
Antonio Carlos Francesconi do Valle
Docentes Suplentes:
Alda Maria da Cruz
Marilza Ribeiro Carvalho